De Geneesmiddelenrichtlijn
De Geneesmiddelenrichtlijn bepaalt dat voor elk geneesmiddel dat in de handel wordt gebracht een handelsvergunning vereist is en voorziet samengevat in verschillende aanvraagroutes: een uitgebreide procedure en een vereenvoudigde procedure.
Artikel 10ter van de Geneesmiddelenrichtlijn regelt een vereenvoudigde aanvraagprocedure voor combinatiegeneesmiddelen: geneesmiddelen waarin twee of meer werkzame stoffen samen in één toedieningsvorm worden gecombineerd. Deze route is bedoeld voor situaties waarin de afzonderlijke stoffen al als monogeneesmiddel zijn toegelaten tot de Europese markt, maar nog niet eerder met therapeutisch oogmerk zijn samengevoegd. De aanvrager hoeft in dat geval niet opnieuw alle gegevens over de afzonderlijke stoffen in te dienen, maar mag verwijzen naar de bestaande dossiers. Wel moeten nieuwe gegevens worden overgelegd over de combinatie zelf, met name over de veiligheid en werkzaamheid.
Centraal in deze verwijzingsuitspraak staat de vraag of de vereenvoudigde aanvraagprocedure meerdere keren kan worden toegepast voor dezelfde combinatie van werkzame stoffen. Kunnen meerdere handelsvergunningen worden verleend voor geneesmiddelen met een zelfde combinatie van werkzame stoffen als de beschermingsperiode van het dossier van de eerste handelsvergunning met dezelfde combinatie nog loopt? De ABRvS vraagt het HvJEU om te verduidelijken of artikel 10ter in een dergelijke situatie opnieuw kan worden gebruikt, of dat deze route slechts één keer per combinatie openstaat.
Achtergrond uitspraak
Het College ter beoordeling van geneesmiddelen (CBG) verleende in 2019 handelsvergunningen aan vijf farmaceutische bedrijven (Laboratorios Cinfa S.A., Laboratorios Normon S.A., Zentiva k.s., Win Medica S.A. en Refarm S.A., in de uitspraak gezamenlijk aangehaald als Laboratorios Cinfa) voor geneesmiddelen met een vaste combinatie van ezetimibe en atorvastatine. Bij de aanvraag van die vergunningen maakte Laboratorios Cinfa gebruik van de vereenvoudigde aanvraagprocedure van artikel 10ter van de Geneesmiddelenrichtlijn. Voor dezelfde combinatie had het Nederlandse bedrijf Organon eerder al een handelsvergunning verkregen voor haar middel Atozet, eveneens via artikel 10ter.
Organon was dus de eerste houder van een handelsvergunning voor deze combinatie met haar middel Atozet. Toen het CBG later ook vergunningen verleende aan Laboratorios Cinfa, maakte Organon bezwaar tegen de vergunningverlening. Volgens Organon kan artikel 10ter slechts één keer worden toegepast per combinatie van werkzame stoffen. Zodra voor die combinatie een handelsvergunning is verleend via deze vereenvoudigde procedure (zoals bij Atozet) – is de voorwaarde dat de stoffen “niet eerder met therapeutisch oogmerk zijn samengevoegd” niet langer vervuld, aldus Organon. Daarom mocht een tweede aanvrager, in casu Laboratorios Cinfa, deze route volgens Organon niet meer gebruiken.
Het CBG verklaarde die bezwaren van Organon per besluit van 29 oktober 2020 ongegrond, waarna Organon beroep instelde bij de rechtbank Noord-Holland.
De rechtbank volgde Organon en oordeelde op 26 juli 2022 dat artikel 10ter van de Geneesmiddelenrichtlijn niet toestaat dat een nieuwe handelsvergunning voor dezelfde combinatie via de vereenvoudigde procedure wordt verleend. Omdat ezetimibe en atorvastatine al waren gecombineerd in Organon’s Atozet, verklaart de rechtbank het door Organon ingestelde beroep gegrond en vernietigt het besluit van het CBG van 20 oktober 2020. De rechtbank herroept de vergunningen van Laboratorios Cinfa. Dat betekent dat Laboratorios Cinfa op dit moment dus niet meer over deze handelsvergunningen beschikken.
Het CBG en Laboratorios Cinfa gingen in hoger beroep bij de ABRvS. Zij betogen dat artikel 10ter niet uitsluit dat meerdere aanvragers via deze procedure een handelsvergunning krijgen voor dezelfde combinatie, mits zij een eigen dossier indienen en geen gebruikmaken van gegevens die nog onder dataprotectie vallen. Volgens hen volgt deze uitleg uit het doel van artikel 10ter, uit de praktijk in andere lidstaten, en uit standpunten van de Europese Commissie en de Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures - Human (CMDh).
Verschillende interpretaties artikel 10ter Geneesmiddelenrichtlijn
De tekst van artikel 10ter Geneesmiddelenrichtlijn laat ruimte voor verschillende interpretaties.
Therapeutisch oogmerk
Die ruimte zit vooral in de zinsnede “maar die niet eerder met therapeutisch oogmerk zijn samengevoegd”. Een strikte lezing zou betekenen dat de vereenvoudigde procedure slechts één keer kan worden toegepast per combinatie van werkzame stoffen. Een ruimere uitleg is echter ook verdedigbaar: dat de voorwaarde alleen ziet op het moment van eerste samenvoeging, en dat daarna meerdere aanvragen mogelijk zijn, mits iedere aanvrager een eigen dossier indient en geen gebruikmaakt van beschermde gegevens.
Therapeutische indicatie
Daarbij speelt ook dat de therapeutische indicaties van de geneesmiddelen verschillen. Het middel Atozet van Organon is onder meer toegelaten voor de preventie van cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met een coronaire hartziekte en een voorgeschiedenis van acuut coronair syndroom, terwijl de geneesmiddelen van Laboratorios Cinfa uitsluitend zijn geïndiceerd als substitutietherapie voor uiteenlopende vormen van (familiaire en niet-familiaire) hypercholesterolemie. Dit roept de vraag op of het begrip “met therapeutisch oogmerk samengevoegd” moet worden uitgelegd aan de hand van de aangevraagde indicatie, of uitsluitend ziet op de combinatie van stoffen in één toedieningsvorm.
Tekstuele versus contextuele uitleg
De ARBvS heeft de gebruikelijke Unierechtelijke interpretatiemethoden toegepast – tekstueel, contextueel en teleologisch – maar die leiden tot verschillende uitkomsten. Tekstueel lijkt de bepaling te wijzen op eenmalig gebruik, terwijl de context en het doel van artikel 10ter van de Geneesmiddelenrichtlijn (bevordering van volksgezondheid en het voorkomen van onnodig herhalen van proeven op mens en dier) juist pleiten voor meervoudig gebruik.
Praktijk andere lidstaten en uitleg Europese Commissie
Daar komt bij dat de praktijk in andere lidstaten uiteenloopt. Binnen de CMDh (een Europees overlegorgaan met afgevaardigden van de lidstaten) bestaat geen volledige overeenstemming: een ruime meerderheid van lidstaten staat meervoudig gebruik van artikel 10ter toe, maar sommige lidstaten hanteren een strikte uitleg en weigeren een tweede vergunning voor dezelfde combinatie. Dit verschil vergroot het risico op uiteenlopende rechtspraak.
De Europese Commissie heeft zich meerdere keren uitgesproken voor een ruime uitleg. In 2008 en 2012 bevestigde zij dat artikel 10ter niet uitsluit dat meerdere aanvragen voor dezelfde combinatie mogelijk zijn. In een recente verduidelijking uit november 2022 herhaalde zij dit standpunt: aanvragen onder artikel 10ter kunnen worden ingediend voor een combinatie waarvoor al een handelsvergunning bestaat, zolang de aanvrager niet verwijst naar gegevens die nog beschermd zijn en een volledig eigen dossier overlegt.
Ook nationale rechtspraak sluit daarbij aan. In Spanje heeft de hoogste bestuursrechter (Tribunal Supremo) op 14 mei 2024 geoordeeld dat het Unierecht niet in de weg staat aan meervoudig gebruik van artikel 10ter. Daarnaast loopt in Frankrijk een soortgelijke procedure, die is aangehouden in afwachting van de uitkomst van deze zaak bij het HvJEU.
Prejudiciële vragen
Gelet op het voorgaande legt de ARBvS het HvJEU twee vragen voor:
- Moet artikel 10ter van Richtlijn 2001/83/EG zo worden uitgelegd dat, als eenmaal voor een bepaalde combinatie van werkzame stoffen een handelsvergunning is verleend, ook een volgende vergunning voor diezelfde combinatie van werkzame stoffen op basis van dat artikel kan worden verleend?
- Is de aangevraagde therapeutische indicatie relevant bij die beoordeling? Met andere woorden: maakt een verschil in therapeutisch oogmerk de combinatie “nieuw”?
De ABRvS houdt verdere behandeling van het hoger beroep aan totdat het HvJEU uitspraak heeft gedaan.
Visie Loyens & Loeff
De prejudiciële vragen raken aan een bredere beleidsmatige discussie over de inrichting van het toelatingsstelsel voor combinatiegeneesmiddelen. Het HvJEU zal een afweging moeten maken tussen innovatiebescherming en effectieve markttoetreding.
Indien het HvJEU oordeelt dat artikel 10ter meervoudig kan worden toegepast, kunnen opvolgende aanvragers verwijzen naar bestaande dossiers over afzonderlijke stoffen waarvoor reeds een vergunning is verleend. Hierdoor hoeven zij niet opnieuw preklinische of klinische gegevens over die stoffen te genereren. Dit voorkomt onnodige herhaling van dier- en mensproeven, hetgeen in lijn is met de bredere EU-doelstelling om proeven alleen te herhalen wanneer dit strikt noodzakelijk is. Bovendien versnelt een ruime uitleg de markttoetreding van nieuwe combinatiegeneesmiddelen en bevordert zij de concurrentie op de geneesmiddelenmarkt.
Komt het Hof echter tot het oordeel dat artikel 10ter slechts éénmaal kan worden benut voor een bepaalde combinatie, dan ontstaat in de praktijk een aanzienlijke mate van exclusiviteit voor de eerste aanvrager. Die partij geniet dan niet alleen de gebruikelijke data-exclusiviteit, maar ook feitelijke ‘procedurele exclusiviteit’. Opvolgende partijen kunnen dan uitsluitend: een volledig dossier indienen op grond van artikel 8 Geneesmiddelenrichtlijn (met volledige preklinische en klinische data voor zowel de individuele stoffen als de combinatie), of pas na afloop van de dataprotectieperiode een generieke aanvraag indienen.
Daarnaast is van belang hoe het Hof de tweede vraag beantwoordt. Indien het Hof bepaalt dat de therapeutische indicatie niet relevant is voor de vraag of stoffen “met therapeutisch oogmerk” zijn samengevoegd, krijgt artikel 10ter een ruime toepassing: ongeacht de indicatie blijft sprake van dezelfde combinatie. Oordeelt het Hof daarentegen dat de indicatie wél relevant is, dan kan een afwijkende therapeutische indicatie ertoe leiden dat sprake is van een ‘nieuwe’ combinatie in de zin van artikel 10ter.
Welke richting het Hof ook kiest: de uitspraak zal grote invloed hebben op de vergunningverlening door nationale autoriteiten en op de strategie van farmaceutische bedrijven bij de ontwikkeling en positionering van combinatiegeneesmiddelen.
Contact
Heeft u vragen over de inhoud van deze blog, de prejudiciële vragen van de ABRvS, de toepassing van artikel 10ter van de Geneesmiddelenrichtlijn of meer in het algemeen over de Geneesmiddelenrichtlijn? Neem dan gerust contact op met uw vaste aanspreekpunt binnen ons Life Sciences & Healthcare Team, of met ondergetekende.
